ABSTRACT
Introduction Les patients insuffisants rénaux chroniques sévères (DFG<30ml/min) et/ou hémodialysés sont très à risque de forme grave d'infection par SARS-COV2, ont une faible réponse à la vaccination COVID-19, et ne peuvent actuellement bénéficier d'aucun traitement curatif contre le variant prédominant BQ.1.1. Pourtant, dans cette population d'insuffisants rénaux sévères infectés par la COVID-19, certains auteurs rapportent un succès virologique avec une bonne tolérance pour différents schémas de baisses de doses du nirmatrelvir/ritonavir (NMV/RTV) [Brown medRxiv 2022;Lingscheid AAC 2022]. En nous appuyant sur les recommandations américaines [Hiremath Clin J Am Soc Nephrol 2022], nous avons proposé un traitement par NMV/RTV (300/100mg à J1 puis 150/100mg J2-5) aux patients infectés par SARS-CoV-2 présentant une insuffisance rénale sévère (DFG<30ml/min et/ou dialysés). Matériels et méthodes Étude rétrospective observationnelle monocentrique de toutes les infections SARS-CoV-2 survenant chez des patients avec DFG<30ml/min (dialysés ou non), et traités par NMV/RTV du 01/12/2022 au 31/01/2023. Les dosages plasmatiques du NMV (fractions totale et libre) et RTV étaient réalisés entre J2 et J5 du début du traitement par couplage chromatographie et spectrométrie de masse en tandem (UHPLC-MS/MS, ThermoFisher Sci). Résultats Sept patients ont été traités: 5 femmes;médiane 70 ans (extrêmes 62-88);DFG 23 ml/min (19-30), 1 hémodialysé;4 immunodéprimés (dont 2 transplantés d'organe);IMC 24,7 kg/m2 (20,8-44,7);et 6 diabétiques. Six patients avaient reçus 2 doses de vaccins (0-4) contre la COVID19 par le passé. L'infection COVID-19 était diagnostiquée 1 jour après les premiers symptômes (0-4), qui étaient AEG (n=5), fièvre (n=4), toux (n=3), mais aucune pneumonie COVID19 n'a été identifiée. Un seul était oxygéno-requérant sur de l'OAP. Les taux de GB et CRP au diagnostic étaient respectivement de 8,8 G/L (4,8-11,6), et 59 mg/l (2-112). Cinq patients étaient hospitalisés, aucun en USI. Une baisse de l'immunosuppression a été réalisée chez 4 patients. Le NMV/RTV était introduit en médiane à J1 des symptômes (1-6). Une Cmin a été réalisée chez 4 patients environ 11h après la dernière prise (9-19): Cmin totale de NMV de 6543 ng/ml (4074-10611), avec une fraction libre non fixée aux protéines plasmatiques de l'ordre de 24,5% (15-51%) et Cmin totale de RTV était de 1403 ng/ml (383-2987). Les Cmin totales plasmatiques de NMV étaient environ 20 x > IC90 in vitro (292 ng/ml) de SARS-CoV-2, laissant préjuger d'une fraction libre efficace biodisponible dans les organes cibles. A J15, aucun effet indésirable (trouble digestif, cytolyse, cytopénie), ni aucune interaction médicamenteuse grave n'ont été rapportées, et tous les patients étaient vivants. Conclusion Malgré le faible effectif, le traitement adapté de NMV/RTV selon la fonction rénale semble efficace et bien toléré chez le patient infecté par SARS-CoV-2 et insuffisant rénal chronique sévère. La fraction de NMV non fixée aux protéines plasmatiques de NMV de l'ordre de 25% laisse préjuger d'une bonne diffusion dans le tissu pulmonaire. Aucun lien d'intérêt
ABSTRACT
Background: Various observations have suggested that the course of the COVID-19 infection may be less favorable in patients with inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases (iRMD) receiving rituximab (RTX). Objectives: To investigate whether treatment with RTX is associated with severe infection and death. Methods: We performed an observational, multicenter, French national cohort study querying the French RMD COVID-19 cohort, including highly suspected/ confirmed iRMD-COVID-19 patients. The primary endpoint was to assess the severity rate of COVID-19. Severe disease was defined by hospitalization in intensive care unit or death. The secondary objectives were to analyze death rate and length of hospital stay. Two control groups were considered for comparison with RTX treated patients: a first group including all non-RTX treated iRMD patients and a second consisting on RTX untreated iRMD patients with diseases for which RTX is a recognized therapeutic option. Adjusting on potential confounding factors was performed by using inverse probability of treatment weighting (IPTW) propensity score method. Results: We collected a total of 1090 records. Patients were mainly females (67.3%, 734/1090) with a mean age of 55.2±16.4 years, and 51.1% (557/1090) were over the age of 55. Almost 70% of the population had at least one comorbidity (756/1090). A total of 63 patients were treated with RTX, mainly for rheumatoid arthritis (RA) (31/63, 49.2%). RTX treated patients were more likely to be males, with older age, higher prevalence of comorbidities and corticosteroid use. The control population consisted on 1027 non-RTX treated iRMD patients, and 495 RTX untreated iRMD patients with diseases for which RTX is a recognized therapeutic option. Of the 1,090 patients, 137 developed severe disease (12.6%). After adjusting on potential confounding factors (age, sex, arterial hypertension, diabetes, smoking status, body mass index, interstitial lung disease, cardiovascular diseases, cancer, corticosteroid use, chronic renal failure and the underlying disease), severe disease was confirmed to be observed more frequently in patients receiving RTX compared to all RTX untreated iRMD patients (effect size, ES 3.26, 95% confidence interval, CI 1.66 to 6.40, p<0.001) and the subgroup of untreated RTX patients with diseases eligible for RTX therapy (ES 2.62, 95% CI 1.34 to 5.09, p=0.005). Patients who developed a severe disease had a more recent rituximab infusion compared to patients with mild or moderate disease. Indeed, the time between the last infusion of rituximab and the first symptoms of COVID-19 was significantly shorter in patients who developed a severe form of COVID-19 (Figure 1). Eighty-nine patients in our cohort died, resulting in an overall death rate of 8.2%. Death rate was numerically higher in RTX treated patients (13/63, 20.6%) compared to all RTX untreated iRMDs patients (76/1027, 7.4%) and the subgroup of untreated RTX patients with diseases eligible for RTX therapy (49/495, 9.9%). After considering the previously described confounding factors, the risk of death was not significantly increased in patients treated with RTX compared to all RTX untreated iRMDs patients (ES 1.32, 95% CI 0.55 to 3.19, p=0.53) (Table 2) and the subgroup of untreated RTX patients with diseases eligible for RTX therapy (ES 1.48, 95% CI 0.68 to 3.20, p=0.32). In line with a more severe COVID-19 disease, the length of hospital stay was markedly longer in patients treated with RTX compared to both untreated RTX patient groups. Conclusion: RTX therapy is associated with a more severe COVID-19 infection. RTX will have to be applied with particular caution in patients with iRMDs.